t(4;11) AFF1/KMT2A

Хромосомні перебудови гена KMT2A (лізин-метилтрансфераза 2A) пов’язані з різними гематологічними розладами. Більшість пацієнтів страждають від гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) або гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ).

Було ідентифіковано декілька хромосомних аберацій, пов’язаних із геном KMT2A. Однак більшість лейкемій є результатом транслокацій, що призводять до злиття KMT2A. Було визначено понад 90 генів-партнерів транслокації KMT2A, злитих з 5´-частиною KMT2A. Найпоширенішими партнерами транслокації при асоційованій лейкемії KMT2A є AFF1, MLLT3, MLLT1, MLLT10, ELL і AFDN.

Близько 60% ВСІХ пацієнтів із перебудовами KMT2A характеризуються злитим геном KMT2A-AFF1. Пацієнти-немовлята в основному мають точки розриву в інтроні 11 KMT2A, тоді як у дорослих пацієнтів спостерігається тенденція до розриву в інтроні 9. Онкогенні злиття KMT2A-AFF1 були причетні до транскрипційних комплексів DOT1L і SEC.

AFF1 відіграє важливу роль у регуляції РНК-залежної полімерази II, транскрипції, подовження та ремоделювання хроматину, опосередкованого метилюванням гістонів. AFF1 є док-платформою для кількох компонентів комплексу DOT1L, що складається з DOT1L, метилтрансферази H3K79, MLLT3, MLLT1 і MLLT10, чиї гени також є звичайними партнерами транслокації KMT2A. Дослідження на мишах виявили посилення та розширення сигнатур метилювання гістонів у присутності KMT2A-AFF1 та реципрокних злиттів AFF1-KMT2A. Інгібітори DOT1L є перспективними кандидатами для клінічного лікування.